I marcatori tumorali (tumor markers)

Di Salvo Catania - Marzo 2004

I marcatori tumorali sono proteine, ormoni o altre sostanze presenti nel tumore o circolanti nell'organismo che possono segnalare la presenza di un tumore o di alcune sue caratteristiche. Si tratta di sostanze, infatti, che vengono sintetizzate direttamente dalle cellule neoplastiche: più raramente sono prodotte dall'organismo in risposta allo sviluppo del tumore.
In alcune forme tumorali questi esami permettono di stabilire il grado di aggressività della neoplasia, anche indipendentemente dalle sue dimensioni.
Più diffusa è la loro utilizzazione durante o dopo la cura allo scopo di stabilire se è in atto una ripresa della malattia.
 
Mentre le altre indagini diagnostiche (esame istologico, radiografie, ecografie, RM) evidenziano direttamente la presenza di un tumore, i marcatori tumorali ne rilevano la presenza soltanto indirettamente come il tuono fa con il fulmine.
Ma proprio perché il loro segnale è indiretto, i markers possono avere un grande valore clinico. In una patologia così insidiosa come il tumore, essi possono lanciare un segnale di allarme molto prima che compaiano quei segni clinici che mettono in allarme il paziente o il medico: e talvolta anche prima che sia possibile identificarlo con altri strumenti diagnostici. 
Ciò non vuol dire che possano essere utilizzati come strumenti di screening perché possono aumentare in condizioni di assoluta benignità.

STORIA
Nel 1965 due studiosi americani, isolarono nelle cellule di alcuni tumori del colon una sostanza che si dimostrava correlata alla malattia.
Identificata come CEA (Antigene Carcino Embrionale), essa si rivela presente non solo nel tessuto tumorale ma anche nel sangue dei malati, dove – attraverso un semplice prelievo e mediante test di laboratorio - può essere quantizzata.
Successivamente si scoprì che il Cea viene prodotto, anche se in piccole quantità, anche da tessuti sani e soprattutto che nelle prime fasi della neoplasia i suoi livelli sierici sono molto bassi o normali. Si evidenziò inoltre che si
poteva associare ad altre neoplasie (mammella, polmone, apparato urinario, pancreas, stomaco). Questa constatazione raffreddò gli entusiasmi che avevano accompagnato la scoperta del Cea anche perché successivamente fu rilevato che concentrazioni misurabili del marcatore sono presenti a seguito di malattie non tumorali, come infiammazioni acute e croniche del fegato.
Questa considerazione ha fatto capire che la ricerca di alcuni marcatori non sia indicata per la prima diagnosi e per gli screening dei tumori, salvo qualche eccezione.
Si può concludere che il dosaggio dei marcatori assai difficilmente può aiutare il medico a formulare una diagnosi precoce mentre è assai più importante per verificare l’efficacia delle terapie oppure per rivelare con anticipo la presenza di una eventuale ripresa della malattia nei pazienti già trattati.
Per questo non basta un solo dosaggio: occorrono esami ripetuti che permettano di confrontare tra loro i valori ottenuti alle diverse scadenze e il loro andamento nel tempo e soprattutto confrontarli contemporaneamente
al dato clinico del paziente.
In altre parole l’interpretazione del test non si basa sulla semplice lettura di un dato di laboratorio, ma va inquadrata all’interno del contesto clinico.
La mancanza di informazioni precise e consolidate circa il significato dell'incremento di un marcatore fa sì che in realtà essi vengano frequentemente utilizzate per decisioni cliniche in manierasoggettiva e a volte arbitraria.
Dati recenti suggeriscono vantaggi in termini di sopravvivenza nei pazienti monitorati con i marcatori che sono stati trattati sulla base dell'incremento degli stessi. Purtroppo esiste il problema dei falsi positivi, che rappresenta un ostacolo importante ad un possibile trattamento basato solo sui marcatori tumorali quando si utilizzi come criterio decisionale il valore soglia positivo/negativo.

I MARCATORI PIÙ UTILIZZATI NELLA PRATICA CLINICA
CEA (Antigene Carcinoembrionale)
E’ il più antico e noto dei marcatori. Soprattutto per i tumori del tratto gastro intestinale, ma anche per il monitoraggio dei tumori polmonari, in particolare per il monitoraggio della risposta ai trattamenti e la ricerca di una eventuale ripresa della malattia a distanza. In passato utilizzato anche per il monitoraggio dei tumori della mammella. Possibilità di falsi positivi si possono avere nei forti fumatori o anche in presenza di malattie croniche
intestinali (diverticoliti e poliposi) od epatiche, o di infezioni o infiammazioni.

CA 15.3 (Marcatore Mucinico
 E' prevalentemente associata alle neoplasie della mammella e si trova in concentrazioni elevate soprattutto nelle pazienti con malattia avanzata. Utile il monitoraggio nel tempo per valutare la risposta ai trattamenti e la presenza di una eventuale ripresa della malattia. Anche per questo marcatore si registrano falsi positivi.
In alcuni studi la sopravvivenza mediana dalla mastectomia è risultata significativamente migliore nel gruppo trattato precocemente sulla base dei marcatori che nel gruppo trattato al momento della evidenza clinico-strumentale della ricaduta (60 mesi contro 44 mesi).
 
CA 19.9 (Marcatore Mucinico)
Questo marcatore è utilizzato da molti anni, in associazione oppure in alternativa al CEA, per i tumori del colon-retto, oppure da solo per i tumori del pancreas.
Ha indicazioni, limiti e vantaggi sovrapponibili a quelli del CEA; l’associazione dei due marcatori nel cosiddetto follow-up (il controllo dopo la cura) incrementa la sensibilità diagnostica.
Può dare ‘falsi positivi’, cioè segnalare un tumore anche quando questo non esiste, in presenza di situazioni infiammatorie croniche del pancreas, del fegato o dell’intestino.

CA 125 (Marcatore Mucinico)
Rispetto ad altri è un marcatore relativamente specifico e molto sensibile per i tumori ovarici. Può avere un ruolo diagnostico importante nelle masse ovariche di incerto significato.
Utile nella valutazione delle risposte ai trattamenti chirurgici e/o adiuvanti.
Secondo molti oncologi avrebbe anche un significato prognostico in grado di prevedere l’andamento della malattia.
Falsi positivi :infiammazioni peritoneali e soprattutto endometriosi.
 
Citocheratine
Il TPA, il TPS ed il Cyfra 21.1 sono tra le citocheratine più utilizzate come marcatori oncologici. La concentrazione di queste sostanze nel sangue è proporzionale alla massa del tumore e alla sua aggressività.
Il TPA, per esempio, può essere utile nel controllo dei risultati nella cura di tumori del polmone e delle vie urinarie.

AFP (Alfa-Fetoproteina)
Come altri viene prodotta in condizioni di normalità ed è la stessa sostanza presente nel siero materno a partire dalla quarta settimana di gravidanza.
Dimostrata una correlazione con i tumori del fegato, per i quali viene utilizzata nella fase diagnostica in associazone agli esami strumentali, monitoraggio delle cure e valutazione prognostica.
Grande importanza clinica assume in alcuni tumori del testicolo e dell’ovaio sia per la stadiazione del tumore sia per valutare l’efficacia delle cure.

HCG (Gonadotropina Corionica)
Anche questo marcatore è un ormone correlato fisiologicamente all’inizio della gravidanza.
Viene dosato in associazione all’AFP per i tumori germinali del testicolo e dell’ovaio. Importante per diagnosi e monitoraggio del coriocarcinoma del testicolo.

TG (Tireoglobulina)
Importante marcatore delle neoplasie della tiroide.
Asportata questa ghiandola, unica produttrice di tireoglobulina, un suo innalzamento indica una ripresa della malattia.
Se la tiroide non è stata asportata il suo monitoraggio consente una valutazione dell’efficacia delle terapie.

CT (Calcitonina)
Correlato al tumore midollare della tiroide, il suo dosaggio dopo stimolo viene utilizzato per la diagnosi soprattutto nella forma familiare di questa malattia. Molto importante per la valutazione della risposta alla cura.
 
PSA (Antigene Prostatico-Specifico)
A differenza di altri marcatotiri il PSA secondo alcuni Autori è utile nello screening dei tumori della prostata per individuare la fascia dei soggetti a rischio.
Viene normalmente prodotto dalla ghiandola prostatica e può innalzarsi nel sangue per malattie benigne (iperplasia prostatica o prostatite) o nel cancro della prostata. La entità e la frequenza dell’innalzamento dei suoi livelli sono correlati alla estensione del tumore. Il dosaggio è utile per la diagnosi, in associazione all’esame clinico-strumentale, e inoltre nella stadiazione e follow-up della malattia.

NSE
Il dosaggio di NSE viene considerata oggi come l’indagine di laboratorio che dà informazioni più attendibili per la prognosi e la valutazione della risposta terapeutica del microcitoma polmonare, una delle forme di tumore del
polmone.
La NSE rappresenta un importante marcatore anche per il neuroblastoma e più in generale per i tumori del sistema neuroendocrino.

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